Un nuevo estudio revela un mecanismo de resistencia al tratamiento en el cáncer de mama HER2 positivo

Un innovador estudio llevado a cabo por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca), en colaboración con el CIBERONC y el IBSAL, ha identificado un mecanismo crítico que podría explicar por qué algunas pacientes con cáncer de mama HER2 positivo desarrollan resistencia al tratamiento con neratinib, un inhibidor de la proteína HER2. La investigación, publicada recientemente en la revista científica de acceso abierto Oncogenesis, sugiere que la enzima peptidilarginina deiminasa 3 (PADI3) desempeña un papel fundamental en este proceso de resistencia.

El cáncer de mama HER2 positivo, que representa alrededor del 20% de los casos de cáncer de mama, se caracteriza por la sobreexpresión de la proteína HER2, lo que permite su tratamiento con terapias dirigidas como el neratinib. Aunque inicialmente muchas pacientes responden bien a este tratamiento, algunas acaban desarrollando resistencia, lo que limita su efectividad a largo plazo. El equipo de investigación ha descubierto que la enzima PADI3, hasta ahora poco estudiada en este contexto, está significativamente elevada en las células cancerosas que se vuelven resistentes al fármaco.

“El descubrimiento de que PADI3 está relacionada con la resistencia a neratinib es un paso crucial para entender mejor por qué algunas pacientes dejan de responder a este tratamiento. Nos abre la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para aquellas pacientes que ya no se benefician del fármaco”, explicó Atanasio Pandiella, director del estudio.

Utilizando modelos celulares de cáncer de mama HER2 positivo, los investigadores demostraron que al reducir o inhibir la actividad de PADI3, las células recuperaban su sensibilidad al neratinib, lo que sugiere que los inhibidores de esta enzima podrían representar una nueva opción terapéutica para las pacientes que han desarrollado resistencia. Además, los experimentos mostraron que la introducción de altos niveles de PADI3 en células sensibles al tratamiento inducía resistencia al neratinib, confirmando la relación directa entre la enzima y la resistencia.

“Es posible que PADI3 esté implicada en la resistencia a otros tipos de fármacos, lo que abre un campo interesante para futuras investigaciones”, añadió Pandiella. El equipo espera que este descubrimiento impulse nuevas investigaciones centradas en inhibidores de PADI3 como una alternativa o complemento al tratamiento con neratinib.

Este estudio, además de ampliar el conocimiento sobre los mecanismos moleculares del cáncer de mama HER2 positivo, sugiere que PADI3 podría convertirse en un biomarcador clave para identificar qué pacientes son más propensas a desarrollar resistencia y ajustar el tratamiento de manera personalizada.

El avance científico ha sido posible gracias al apoyo económico de diversas instituciones públicas y privadas, entre ellas el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Junta de Castilla y León, el consorcio CIBERONC, y asociaciones como ALMOM, ACMUMA, Unidos contra el Cáncer Toro y Provincia de Zamora (UCCTA) y la Fundación CRIS. UCCTA ha sido una de las principales impulsoras de esta investigación, a través de las generosas donaciones y actividades solidarias organizadas por la asociación, lo que subraya la importancia del apoyo de la sociedad civil en la lucha contra el cáncer.

Con este hallazgo, los investigadores no solo ofrecen una nueva esperanza para mejorar la eficacia de los tratamientos en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, sino que también refuerzan la importancia de seguir investigando y explorando vías alternativas para superar las barreras que las pacientes enfrentan en su lucha contra la enfermedad.

Link al artículo: Peptidylarginine deiminase 3 modulates response to neratinib in HER2 positive breast cancer - PMC (nih.gov)